北京洗衣设备公司

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JVI | 清华大学丁强课题组等发现ACE2基因多态性影响宿主对SARS-CoV-2的易感性

原创 病毒学姐 病毒学界 今天

2021年10月20日，清华大学医学院丁强课题组和生命科学学院王新泉课题组联合复旦大学张荣团队在《JVI》(Journal of Virology，美国微生物学会）发表题为《Susceptibilities of human ACE2 genetic variants in coronavirus infection》的研究论文。该研究对具有高度遗传多态性的血管紧张素转化酶II（ACE2）基因的不同突变体进行研究，发现第355位氨基酸发生替换后（D355N，rs961360700），抑制了SARS-CoV-2的刺突蛋白（Spike，S）与ACE2受体的结合，从而影响病毒入侵细胞的效率。该研究表明人ACE2基因多态性可能影响人体对SARS-CoV-2的易感性，从而使SARS-CoV-2传播和致病性存在种族和地理差异。

目前在世界不同地区和民族中，COVID-19的发病率和疾病严重程度各不相同，人类基因变异在SARS-CoV-2传播和致病中的潜在作用而日益受到关注。然而，尚不清楚ACE2基因变异是否影响ACE2受体对冠状病毒S蛋白的亲和力，从而影响个体对病毒的易感性。

为了探究人ACE2基因（hACE2）的遗传多态性与冠状病毒S蛋白的相互作用，研究人员首先根据hACE2基因编码区的单核苷酸多态性（SNPs）和SARS-CoV-2的S蛋白结构信息，确定了12个位于hACE2-S结合区域的导致氨基酸替换的SNPs，其中T27A ，E37K ，M82I 和D355N在与SARS-CoV、SARS-CoV-2 S蛋白结合的hACE2受体上（图1a~b）。随后，研究人员利用mCSM-PPI2计算平台预测了hACE2基因变体和S蛋白的结合亲和性，确证了氨基酸替换可能导致hACE2-S蛋白结合受到抑制的假设（ΔΔG <-1kcal/mol），并发现G352V和D355N氨基酸替换导致hACE2受体与SARS-CoV-2、SARS-CoV以及NL-63冠状病毒S蛋白的结合能力均显著降低（图1c）。

图1：hACE2基因遗传多态性可能影响与冠状病毒S蛋白的相互作用

接下来，研究人员利用流式细胞术和表面等离子体共振(SPR)技术进一步研究ACE2基因变异体与病毒S蛋白的结合能力。流式细胞术分析发现，SARS-CoV-2 S1-Fc与hACE2基因变异体的结合水平与野生型hACE2相似(范围为82%-98% vs 93%)，但D355N-hACE2基因变异受体与S1-Fc的结合明显降低（图2），而SPR分析没有检测到D355N-hACE2基因变异受体与SARS-CoV-2结合（图3）。

图2：D355N-hACE2基因变异受体与S1-Fc的结合受到明显抑制

图3：D355N-hACE2基因变异受体未与SARS-CoV-2结合

随后，研究人员为了进一步评估hACE2 基因变异体介导 SARS-CoV-2 假病毒进入宿主的能力，在HeLa-hACE2 细胞（表达hACE2 基因变异体）上接种SARS-CoV-2假病毒（含荧光素酶报告基因），并以接种VSV病毒作为阳性对照。结果发现，野生型hACE2 的表达使 SARS-CoV-2 假病毒颗粒的入侵增强了 173 倍，但是在表达 D355N-hACE2 基因变异体的细胞中，病毒进入宿主细胞的效率大大降低，荧光素酶活性仅增加了阴性对照的10 倍，说明含D355N-hACE2 基因变异体的细胞对SARS-CoV-2 假病毒颗粒易感性较低。

图4：hACE2 SNVs介导冠状病毒S蛋白进入假病毒的能力

最后，研究者以不同剂量的SARS-CoV-2病毒感染HeLa-hACE2细胞（表达ACE2基因变异体），发现表达野生型hACE2的HeLa细胞病毒感染水平较高，而D355N-h ACE2介导病毒感染的能力显著降低（图5）。研究者还将SARS-CoV-2病毒通过鼻腔感染表达不同hACE2基因变异体的BALB/c 小鼠，结果发现表达hACE2受体小鼠肺组织感染的SARS-CoV-2病毒载量最多(约1×106 FFU/g肺组织);而D355N-hACE2转导小鼠的肺组织病毒载量降低(约1×105 FFU/g肺组织)，用空载体转导小鼠的病毒载量几乎为零或极低水平（图6）。此两项实验结果表明无论在体外或体内，D355N-hACE2受体对 SARS-CoV-2 均不易感。

图5：hACE2基因变异体介导SARS-CoV-2体外感染的能力

图6：hACE2基因变异体介导SARS-CoV-2小鼠体内感染的能力

清华大学医学院博士任文琳、复旦大学上海医学院朱云凯、清华大学生命科学院Jun Lan、药学院Hedi Chen为本文并列第一作者。清华大学医学院丁强研究员，王新泉教授和复旦大学张荣研究员为共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金、清华大学春风基金、北京市自然科学基金、清华大学人才引进启动经费等资助完成。
 原文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01492-21

   本期编辑：Jo